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    即便采用現(xiàn)代醫(yī)學良好的干預手段，急性肝衰竭（ALF）死亡率仍居高不下。原位肝移植（OLT）是急性肝衰竭最佳救治手段，但受限于供體器官短缺、禁忌證或不可逆性神經(jīng)系統(tǒng)合并癥。因此亟需尋找救治急性肝衰竭的替代方法。
 

    管理合并癥、緩解炎癥、提供肝臟支持功能及誘導肝臟修復、再生是這類方法的主要目的?；谝韵略颍毎委熌芊駧砩鲜鍪芤嬷档藐P注。單個供體來源的細胞可用于多個受體，凍存及儲備的細胞可迅速用于治療，可多次移植，移植的細胞可提供肝臟支持成為過渡到原位肝移植的“橋梁”；移植的細胞引致肝臟再播種（reseeding）可促進組織修復、分泌相應細胞因子，有助于肝臟再生甚至無需原位肝移植；技術上相對簡單且“可逆”，因為無需移除原有肝臟。異體肝細胞通常7-10d后被排異，因為急性肝衰竭細胞治療時間短，可能無需使用免疫抑制劑。

    最近關于多種細胞具有肝臟再生潛能、肝臟再增殖機制及組織工程的認識，使得細胞治療急性肝衰竭成為可能?？捎糜谝浦驳男滦图毎晒┖Y選干細胞的出現(xiàn)將擴展可移植細胞的**。

    急性肝衰竭細胞治療的主要問題是：是否必須讓移植細胞在原有肝臟出現(xiàn)再播種（reseeding），因為這非常困難；在肝外建立移植細胞團的方法則相對簡單，但是否足夠？本文將重點討論急性肝衰竭時肝內(nèi)與肝外細胞移植的異同，以及動物實驗研究的結果。

    一、細胞治療用于急性肝衰竭

    初步的臨床經(jīng)驗截止至2006年全球共開展37例兒童和成人肝細胞移植（表１）。之后未見肝細胞移植治療更多急性肝衰竭患者的報道。迄今為止，均為無對照的研究。絕大多數(shù)病例接受的是反復異體成人肝細胞移植。細胞移植的途徑各異：經(jīng)門靜脈、脾臟或腹腔。對于組間比較而言研究的樣本量太小。肝細胞移植后，19%（7/37）無需原位肝移植而痊愈，8例（22%）則在原位肝移植治療后恢復。因而，肝細胞移植的“成功率”為41%（15/37）。
 

    然而，仍未回答關鍵問題：移植的肝細胞是否植入、增殖、進一步出現(xiàn)肝臟再生？如果有，如何實現(xiàn)？移植的肝細胞在肝臟、脾臟或腹腔的歸宿如何？認識急性肝衰竭細胞治療后的愈合機制是治療手段進步的必要條件。例如，雖然腹腔細胞移植方法相對簡單，若肝臟的細胞再播種是個必需過程，則需要重新認識干預措施的本質。

    二、急性肝衰竭動物研究的證據(jù)整合

    移植細胞在肝內(nèi)再播種受諸多限制。通過門靜脈或脾臟移植肝細胞后，肝內(nèi)僅有1%-5的肝細胞被取代。移植的肝細胞雖然只是暫時堵塞門靜脈和肝血竇，也會引起明顯的肝臟損傷和炎癥反應。急性肝損傷時，移植的肝細胞需數(shù)天才能完成植入，小范圍增殖則要數(shù)周。

    與肝臟比較，腹膜腔空間充裕足以容納更多移植細胞。有載體支架時，移植的肝細胞可在腹膜腔內(nèi)種植。移植的肝細胞停留在腹膜腔內(nèi)不再向別處如肝臟遷移。肝細胞移植到急性肝衰竭動物腹膜腔后，肝臟損傷減退、肝臟再生、實驗動物迅速恢復。

    除外肝臟支持作用，植入的細胞還產(chǎn)生旁分泌因子如VEGF、FGFs、G-CSF等，有保護肝臟和促進肝臟再生的作用。肝臟恢復取決于原居細胞增殖，移植的細胞在肝內(nèi)并不增殖。腹膜腔內(nèi)使用可吸收的細胞載體支架，實驗動物無長期并發(fā)癥，不干擾之后可能的外科手術。旁分泌因子在急性肝衰竭救治中的地位得到了其他類型細胞實驗數(shù)據(jù)的支持：小鼠移植內(nèi)皮祖細胞后，分泌的心肌營養(yǎng)素-１是一種肝臟保護性細胞因子。這相當有意義，因為內(nèi)皮細胞在肝臟再生中的作用日益重要。

    最近，通過門靜脈輸注入骨髓間充質細胞可以救治豬急性肝衰竭，可能伴有肝細胞的分化轉移，當然需要更多試驗來證實這一可能性。有趣的是，將成體、胎兒和胚胎干細胞來源的肝細胞作比較，成體肝細胞對小鼠的急性肝衰竭救治作用最明顯。

    三、未來展望

    值得關注的是，心跳停搏動物供體作為一種新型的肝細胞來源，肝臟在死亡后長時間仍保持完好無損。盡管有分子水平的損傷，心跳停搏供體來源的肝細胞在動物體內(nèi)仍能植入和增殖。另一供源是通過高效方案實現(xiàn)向肝細胞分化的干細胞。去細胞-再細胞化基質與相應細胞類型配合使用的組織工程，將是推動細胞治療發(fā)展的新方向（圖１）。肝細胞與其他類型細胞（如內(nèi)皮細胞）的聯(lián)合移植可能有用。
 

    （A）供體細胞主要分類。成體細胞包括肝細胞和肝血竇內(nèi)皮細胞。細胞從尸體、心臟停搏（NHB）或親屬***供體分離。挑戰(zhàn)性問題包括尸體捐獻來源受限。心跳停搏供體的成功應用需要獲取器官及細胞分離程序。優(yōu)化的細胞保存方案是必需的?？晒┖Y選的干細胞包括：人胚胎干細胞和胎兒細胞。成人干細胞供體類型包括可誘導多能干細胞（iPS）、廢棄肝臟來源的干細胞、或者骨髓、血液、間充質、脂肪組織等來源的干細胞。干細胞方面挑戰(zhàn)性的問題包括：有效的細胞分化方案，細胞分化程度、分化細胞的體外擴增、細胞體內(nèi)植入和增殖的限制及減少腫瘤發(fā)生的風險。
    （B）細胞移植可能的組織解剖位置。細胞移植入肝臟似乎是較理想的，但肝內(nèi)空間狹小、肝細胞移植使肝損害惡化、少量的移植細胞無法提供肝臟支持。與之不同，肝外（如腹腔）可容納更多細胞，會提供充分的肝臟支持同時以旁分泌信號轉導加速肝臟再生。脫細胞-再細胞化基質等提供的輔助性空間可根據(jù)需要進行調整，以獲取適當?shù)母闻K支持和旁分泌**。
    （C）理想的臨床轉歸。細胞治療作為“橋梁”過渡到OLT或無OLT治愈都是理想結果。這將涉及蛋白、凝血因子以及中間代謝的復原、氨固定、細胞因子風暴減弱、肝臟再生其中有內(nèi)源性干細胞的募集。也需要配合使用有益且合適的藥物、生物制劑和裝置。